Лимфогранулематоз — это патологический гранулематозно-опухолевое поражение лимфатической системы, которое еще называется лимфомой Ходжкина. Лимфогранулематоз впервые в 1832 году описал врач Томас Ходжкин, пояснил несколько моментов течения болезни. Сначала обычно увеличиваются лимфоузлы и селезенка, затем появляется лихорадка и кахексия, впоследствии приводят больных к летальному исходу. А уже в 1875 году Кутарев провел первые гистологические исследования лимфоузла, который был удален за жизнь пациента.
В 1890 году русским ученым Березовским была описана гистологическая картина лимфогранулематоза. Им были обнаружены патогномоничные гигантские клетки, характерные для этого заболевания. А уже венскими паталогоанатомами в 1897-1898 годах была описана полиморфно-клеточная гранулема, имеет гигантские многоядерные клетки, которые позже получили название клеток Березовского-Рид-Штернберга.
Необходимость в изучении лимфогранулематоза объясняется поражением больных, начиная с молодого возраста (в основном — от 15 до 40 лет). Также это заболевание характеризуется волнообразностью своего протекания. Первое течение приходится на двадцатилетний возраст, а второе — после 60 лет.
Лимфогранулематоз занимает десятое место среди онкологических патологий, при котором наибольший процент поражений приходится на мужчин, чем на женщин.
Лимфогранулематоз причины
До недавнего прошлого лимфогранулематоз рассматривался как заболевание инфекционного происхождения. Считалось, что его возбудителем может быть палочка туберкулез а. Реже эта роль отводилась стрептококка, кишечной палочки, бледной спирохете и дифтерийной бациллы. Также выдвигались предположения о вирусной этиологии лимфогранулематоза, но это тоже не подтвердилось.
На данный момент установлено, что опухолевое новообразование (гематосаркомы и лейкозы) считается определенной патологией кроветворной системы, а злокачественные клетки Березовского — Штернберга является причиной развития лимфогранулематоза.
Также не до конца выяснены определенные факторы жизни, которые могут способствовать возникновению заболевания. К ним можно отнести образ жизни, вредные привычки, характер питания и профессиональные вредности. Некоторые исследования приводят данные о возможном риске возникновения лимфогранулематоза у лиц, которые переболели инфекционным мононуклеозом или кожными болезнями, работающих на швейном или деревообрабатывающем производстве, в сельском хозяйстве, а также среди химиков и врачей.
Зарегистрированы случаи лимфогранулематоза среди нескольких членов в одной семье или в одном коллективе. Это дает предположение, о существовании роли слабовирулентной инфекции вирусной этиологии и генетической предрасположенности организма, однако, окончательных доказательств этому еще нет. Таким образом, определенные и точные причины возникновения лимфогранулематоза пока не найдены.
Лимфогранулематоз симптомы
Клиническая картина лимфогранулематоза характеризуется двумя видами: естественным и хроническим.
При естественном течении лимфогранулематоза происходит чередование процессов обострения и ремиссии, но иногда заболевание приобретает бурное, острое начало с высокими подъемами температуры, проливными потоотделениями и распространением опухоли в различные внутренние органы. Без оказания медицинской помощи такие пациенты могут погибнуть в течение нескольких недель с момента появления патологического процесса или в ближайшие месяцы.
Но в основном в 90%, лимфогранулематоз является хроническим, с периодическими обострениями, в результате которых патологический процесс переходит на новые лимфатические узлы, ткани и органы.
На течение лимфогранулематоза неблагоприятно влияют некоторые факторы, такие, как солнечная радиация, беременность и физиопроцедуры.
Для клинической симптоматики заболевания характерны местные и общие признаки. Во время диагностирования патологии большое значение могут иметь общие проявления. Среди них выделяют увеличение различных групп лимфоузлов и появление патологических поражений в тканях и внутренних органах. В первую очередь поражаются периферические лимфоузлы, для которых характерно увеличение размеров без особых причин, или же это может совпасть с простудными заболеваниями. Такие лимфоузлы при пальпации имеют неодинаковую округлую или овальную форму с эластической консистенции. Как правило, они не соединены друг с другом и с соседними тканями, подвижны и не болезненны. Кожа не имеет изменений и ее свободно можно собрать в складку, свищи не появляются.
В 80% лимфогранулематоз поражает лимфоузлы, расположенные в области шеи. Ее окружность увеличивается, контуры приобретают неровности, а иногда визуально заметны выпячивания лимфатических узлов, если они поражаются во множественном количестве. На момент посещения врача практически у 25% больных одновременно пальпируются с шейными лимфатическими узлами и значительно увеличены надключичные.
Очень редко диагностируют при первичном лимфогранулематозе подмышечные и паховые лимфатические узлы. Гораздо чаще происходит одновременное поражение этих лимфоузлов с шейными лимфатическими узлами или средостенными. Иногда заболевание может начаться воспаление затылочных, поднижнечелюстных и околоушных лимфоузлов.
У 20% больных лимфогранулематоз поражает лимфатические узлы средостения. Диагностирование этого периода заболевания возможно при случайном рентгенологическом исследовании легких. А вот клиническая картина в течение длительного периода не проявляется никакими симптомами, но когда лимфоузлы увеличиваются на внушительные размеры, то больные жалуются на затрудненное дыхание, одышку, боль в груди и кашель.
При перкуссии невозможно определить маленькие размеры лимфатических узлов. А вот увеличенные конгломераты притупляют перкуторный звук и дыхание ослабляется в больших и малых участках грудной клетки. На более поздних стадиях заболевания, после сдавления лимфоузлами грудного протока или при присоединении инфекции второго плана, образуется плеврит. Иногда у больных появляется медиастинальный синдром компрессионного характера или ателектаз легкого.
В редких случаях можно встретить поражение забрюшинных лимфоузлов или подвздошных при первичной форме лимфогранулематоза. Такое поражение протекает без особых видимых клинических симптомов. Только во время множественного поражения появляются боли постоянного или периодического характера в области поясницы, живота, нижних конечностях; вздутие живота и расстройство стула.
При значительном увеличении лимфоузлов в подвздошной области происходит нарушение оттока лимфы из конечностей, что является следствием отечности дистальных отделов стопы и голени.
Лимфогранулематоз поражает и внутренние органы. Второе место после лимфатических узлов поражения занимает селезенка. Однако клиническими симптомами это никак не проявляется. При пальпации селезенка практически в норме и не достигает больших размеров, поэтому ее трудно привить и удается это сделать только при множественных и крупных поражениях органа.
Гораздо реже встречается лимфогранулематоз других органов с первичными проявлениями заболевания. А в основном этот патологический процесс проходит в сочетании с поражением лимфоузлов и проявляется в виде боли, и симптомами, связанными с нарушениями функций этих органов.
При поражении лимфогранулематозом костей, больные предъявляют жалобы на боли различной интенсивности и припухлость со стороны пораженного очага.
Иногда заболевание распространяется и на кожу. В таком случае появляются небольшие округлые инфильтраты и язвы, которые приобретают темно-красный цвет или изменения в виде высыпаний, крапивницы, экземы, связанные с нарушениями иммунитета больных.
Практически у 50% пациентов наблюдаются симптомы интоксикации, при которых повышается температура тела, появляется потливость по ночам, возникает зуд кожи и резкое снижение веса. Многие больные жалуются на состояние общей слабости, ломоту в суставах, мышцах и костях, а также головная боль.
Существует три основных клинических симптомов, которые ухудшают прогнозирования лимфогранулематоза. Во-первых, это потеря массы тела без определенных причин в течение полугода до десяти процентов. Во-вторых, это частое ночное потоотделение. И, в-третьих, внезапный подъем температуры тела выше 39 ° С в течение трех дней.
Проявление генерализованного зуда тоже относится к симптомам интоксикации.
Лимфогранулематоз поражает костный мозг без специфических особенностей и его диагностируют у 5%, а при аутопсии в 30% случаев.
Стадии лимфогранулематоза
Лимфогранулематоз обычно поражает лимфатические узлы, гораздо реже патологический процесс распространяется на селезенку, печень, легкие и другие органы. Поэтому проявления лимфогранулематоза классифицируют как лимфатические и экстралимфатические.
При «лимфатических» поражаются лимфоузлы, селезенка, вилочковая железа, лимфоидное глоточное кольцо, червеобразный отросток и пейеровые бляшки. Все другие поражения относятся к экстралимфатическим проявлений заболевания.
Сегодня наибольшее распространение получила классификация лимфогранулематоза, которая была предложена в 1966 году Лукасем. Она различает четыре гистологических вида лимфогранулематоза: лимфогистиоцитарный, нодулярно-склеротический, смешанно-клеточный и ретикулярный.
Считается, что лимфогранулематоз развивается уницентрически. В первую очередь поражению подвергается один участок лимфоидной ткани в лимфатическом узле, а затем злокачественные клетки распространяются через лимфатическую систему к новым домам, и там поражают новые лимфоузлы. Поэтому именно этим и лимфогранулематоз отличается от других патологических образований, так как может поражать лимфоидную ткань в отдаленных участках от основного очага злокачественного. В свое время это затрудняло разработку в распределении на стадии лимфогранулематоза, которая окончательно была принята международной классификации в 1971 году. Она рассматривает четыре стадии заболевания.
При первой или локальной стадии лимфогранулематоза поражается одна зона лимфатических узлов или одна экстралимфатическая ткань, а может быть, и орган.
При второй или регионарной стадии лимфогранулематоза поражаются две зоны лимфоузлов, а иногда и более, локализуются с одной стороны диафрагмы. Но могут быть вовлечены в патологический процесс различные зоны лимфатических узлов одновременно с поражением одной экстралимфатической ткани, органа, что находятся с той же стороны диафрагмы.
При третьей или генерализованной стадии лимфогранулематоза поражаются зоны лимфатических узлов в единственном или множественном числе с двух сторон от диафрагмы. В этот процесс могут входить поражена селезенка, одна экстралимфатическая ткань или орган.
При четвертой или диссеминированной стадии лимфогранулематоза диффузно поражается один или несколько экстралимфатических тканей или органов с одновременным поражением или без него, лимфоузлов.
Кроме этого, при имеющихся у пациентов симптомы интоксикации, к стадии добавляют индекс «Б», а при отсутствии — «А». Также известно, что прогноз лимфогранулематоза ухудшается при присоединении этих симптомов до стадий патологического процесса.
Лимфогранулематоз у детей
Эта злокачественная патология встречается среди детей в соотношении 1:100000. А это гораздо ниже, чем среди взрослых. Лимфогранулематоз также не поражает детей до первого года жизни. Основной пик заболевания приходится на дошкольный возраст. К тому же до десяти лет эта возрастная группа среди мальчиков заболеваемости преобладает над девочками. А уже с 15-16 лет соотношение между полами выравнивается.
Детский лимфогранулематоз характеризуется злокачественными изменениями лимфоидной ткани и распространением лимфогранулем в лимфатические узлы и соматические органы. Как правило, лимфогранулематоз переходит от одного очага к другому.
У детей в основном диагностируют шейную лимфаденопатию, для которой характерны различные воспалительные процессы в носо-и ротоглотке. Как правило, к этим изменениям присоединяются поражения верхнешейных и подчелюстных лимфоузлов. А вот уже при поражении надключичных и нижнешейном возникает подозрение по поводу лимфогранулематоза. Иногда (в 20% случаев в патологический процесс вовлекаются подмышечные лимфатические узлы, и менее 5% — паховые.
Если затрагиваются в большом количестве лимфоузлы средостения, то поражаются и ткань легкие и плевра, перикард, грудная клетка с возможным развитием компрессионного синдрома. В это время лицо ребенка становится одутловатым с признаками цианоз а, развивается кашель мучает характера и одышка при незначительных физических нагрузках, а также тахикардия.
При редком поражении поддиафрагмальных лимфатических узлов дети не предъявляют особых жалоб. Затем в патологический процесс присоединяется селезенка, а в отдельных случаях — печень. У ребенка появляется высокая температура тела, слабость, ночное потоотделение, снижается аппетит, он становится постоянно сонливым и апатичным. При анализе крови возможно увеличение СОЭ. При лимфогранулематозе четвертой стадии (диссеминированной) определяется снижение эритроцитов и тромбоцитов в крови. Поэтому при данных проявлениях в обязательном порядке назначается биопсия.
Еще отмечают определенные признаки активности патологического процесса. К ним относятся: повышенный уровень гаптоглобина, наличие увеличенного количества церулоплазмина, фибриногена и лактатдегидрогеназы.
При поражениях лимфогранулематозом внутригрудных лимфатических узлов у ребенка появляется кашель, начинается покашливанием и переходит в приступы. Ребенок постоянно жалуется на боли в груди или в сердце, усиливающиеся при очередном приступе кашля.
У детей при лимфогранулематозе отмечается поражение парааортальных лимфоузлов, расположенных рядом с сосудами, в области ворот печени, почек и селезенки. При поражениях забрюшинных лимфоузлов в сочетании с селезенкой дети жалуются на появление периодических болей в животе различной интенсивности.
Лимфогранулематоз практически меняет все ткани и органы в организме больных детей. К экстранодальным поражениям можно отнести легочную ткань, кости, плевру и печень. Гораздо реже лимфогранулематоз меняет костный мозг.
Чтобы диагностировать у детей это злокачественное поражение, в США в 1971 году, были приняты определенные виды обследования, которые необходимы для правильного определения стадии лимфогранулематоза и выбора его лечения. В первую очередь, когда собирают анамнез ребенка, особое внимание концентрируют на всех симптомах. Затем, при необходимости, делают биопсию и проводят осмотр пораженных зон. После этого назначают лабораторные анализы для определения биохимических показателей. Обязательным исследованием является рентгенография органов грудной клетки в различных проекциях как прямой, так и боковой, а также проведения компьютерной томографии. При тех случаях, когда существуют подозрения на патологические изменения костного мозга, назначается трепанобиопсия, а на поражение костей, почек и печени — сканирования.
Лимфогранулематоз лечение
До главных методов лечения патологического процесса в лимфосистеме относятся лекарственный метод, лучевая терапия и их комбинирование.
Однако в последние несколько десятилетий одним из способов лечения лимфогранулематоза оставалось хирургическое иссечение пораженных лимфоузлов. Но уже в девятнадцатом веке было установлено, что оперативные вмешательства приводят к распространению патологического процесса. Поэтому лечение лимфогранулематоза ограничили общеукрепляющими средствами.
Первые облучения лимфатических узлов были сделаны в 1901 году у двух пациентов с лимфогранулематозом. А в 1906 году этот метод лечения появился и в России. Но только с 1940 годов до лучевой терапии была добавлена химиотерапия. Первым химиотерапевтическим препаратом стал Мустарген, что входит в группу хлорэтиламиноз. С 1947 года Ларионов использует его аналог — эмбихин. Однако до шестидесятых годов прошлого век химиопрепараты для лечения лимфогранулематоза применялись нерегулярно. Это, как правило, выглядело паллиативно и носило исследовательский характер. В основе лечения заболевания оставалось облучения, но с начала 1960 году был предложен новейший курс лекарственной терапии — это МОРР.
Для радикального лечения облучением, как самостоятельной терапии, общая доза на пораженные очаги составляет 40 Гр за четыре или шесть недель, а для профилактических зон — 30-50 Гр на три или четыре недели. Этот метод лечения назначается больным I А — II А патологических стадиях лимфогранулематоза с благоприятными прогнозами.
В последнее время все большее распространение получили комбинированные программы терапии. Больным, которым поставили диагноз благоприятного прогноза лимфогранулематоза, проводят терапию по определенной программе: два курса полихимиотерапии по любой схеме с первой линии, облучения на пораженные зоны при дозе 36 Гр, два цикла лекарственной терапии по выбранной схеме, которая предназначалась до облучения.
Комбинированная терапия относится к методу, который считается выбором больных I, II (I, Е-II Е) стадий лимфогранулематоза с неблагоприятными прогнозами. Терапию в этом случае начинают с полихимиотерапии. По объемам такое лечение всегда намного больше, чем с благоприятным прогнозом. Здесь применяют программу в три курса полихимиотерапии с любой схемы, которые относятся к первой линии, лучевую терапию зон поражения (36 Гр), три консолидирующих курса химиотерапии.
Для лечения третьей стадии (А) лимфогранулематоза в основном применяется комбинированная химиолучевая терапия. Таким пациентам с благоприятным прогнозом назначают четыре курса полихимиотерапии в первой линии, потом лучевое облучение для пораженных зон (30-40 Гр). А для пациентов с неблагоприятным прогнозом — 6-8 курсов химиотерапии из схем первой линии, облучения в 30 Гр (при абсолютной ремиссии) и 40 Гр (при остаточных опухолевых процессах). Больным третьей (Б) — четвертой стадий с генерализацией процесса применяют цикловую химиотерапию.
В схемах первой линии относятся: МОРР, MVPP, CVPP, COPP, LVPP, ABVD.
Схема МОРР включает введение внутривенно таких препаратов как Эмбихина и Онковина; внутрь — Прокарбазина и Преднизолона с перерывами в две недели.
Схема MVPP, аналогичная МОРР, только Онковин заменили Винбластином с перерывом между циклами в четыре недели.
Схема CVPP: перорально в течение двух недель назначают Прокарбизин и Преднизолон; в 1-й и 8-й дни внутривенно: Винбластин и Циклофосфан с перерывами в две недели.
Схема СОРР, идентична CVPP, только Винбластин заменяют на Винкристин, с перерывом между курсами в две недели.
Схема LVPP, похожая на CVPP, но с заменой Циклофосфана на Хлорбутин с первого по четырнадцатый день для приема внутрь и перерывом между циклами в три или четыре недели.
Схема ABVD включает внутривенное введение в первый и четырнадцатый дни таких препаратов: ДТИК по 375 мг/м2, Блеомицин 10 мг/м2, Винбластин 6 мг/м2 и Адриамицин по 25мг/м2 с перерывами между циклами две недели.
При использовании только цикловой химиотерапии для больных на любой стадии лимфогранулематоза лечение проводят до полного достижения ремиссии. Затем необходимо сделать еще два контрольных курса. Абсолютного лечения у больных, имеющих генерализованные стадии лимфогранулематоза, раньше четвертого курса полихимиотерапии достичь не удается. Поэтому необходимо провести минимальный курс всей программы в шесть циклов.
Для лечения поздних рецидивов патологических процессов, которые возникли через два года полного восстановления, используют такие же методы лечения, что и при первом диагностировании заболевания.
Ранние рецидивы (до двух лет), которые уже достигли полной ремиссии, вызывают большие трудности в лечении. Больные первой и второй стадии лимфогранулематоза с благоприятным прогнозом при маргинальных рецидивах, которые появились через пять месяцев после облучения, проходящих курс лучевой терапии в дозе 40 Гр. Всем другим пациентам меняют химиотерапию.
В лечении ранних форм рецидивов генерализованного характера после химиолучевой терапии, для первично-резистентных больных и больных с непрерывными рецидивами назначают схемы второй линии или высокодозную химиотерапию (схема третьей линии).
К схемам второй линии относятся:
B-CAVe, в которую входят такие препараты, которые вводятся внутривенно в первый день — это Винбластин 6 мг/м2 и Доксорубицин 60 мг/м2 а Блеомицин тоже внутривенно по 5 мг/м2 в первый, двадцать восьмой и тридцать пятый дни и Ломустин 100 мг/м2 внутрь. Курс повторяют на сорок второй день.
CEP: внутривенно капельно вводят с первого по пятый дни Этопозид 100 мг/м2 внутрь в первый день CCNU 80 мг/м2 и преднизолон по 60 мг/м2 с первого по пятый дни. С повторением курса на 28-й день.
РЕСС: все препараты принимают внутрь — в первый день CCNU 100 мг/м2 Этопозид 200 мг/м2 с первого по третий дни, Лейкерон по 20 мг/м2 с первого по пятый и Преднизолон по 40 мг/м2 с первого по седьмой дни. Перерыв — три недели.
ABVD: назначают препараты только внутривенно. Это в 1-й и 14-й дни Блеомицин 10 мг/м2 и Доксорубицин 25 мг/м2; с первого по пятый дни — Имидазол-Карбоксамид по 175 мг/м2. Перерыв — четыре, шесть недель.
MOPP/ABV: внутривенно вводят 1-й день — Онковин и Мустарген, а в 8-й день — Винбластин, Адриамицин и Блеомицин; внутрь — Натулан и Преднизолон. С перерывом между циклами на три недели.
Высокодозная химиотерапия — это схема BEAM, включающий внутривенное введение таких препаратов, как Кармустин, Этопозид, Цитозар, Мелфалан в шестой день и трансплантация стволовых клеток на седьмой день.
Больным с третьей стадией лимфогранулематоза назначается спленэктомия при выраженных симптомах спленомегалии и при плохом кроветворении, которое препятствует цитостатическому лечению, после неэффективности химиолучевой терапии.
После выбранного и проведенного лечения, состояние больного поддается определенной оценке. Существуют некоторые критерии, по которым проводят оценку результатов лечения пациентов с лимфогранулематозом. Его проводят физикальным обследованием, рентгенологическим и ультрасонографическим исследованием после третьего и шестого курсов терапии.
К основным критериям относятся полная и частичная ремиссии, стабилизация или прогрессирование. При полной ремиссии происходит абсолютное исчезновение всех клинических симптомов лимфогранулематоза, включая лабораторные показания об опухолевом процессе со сроком на четыре недели. Для частичной ремиссии характерно уменьшение патологического новообразования почти на 50%. Стабилизация говорит об уменьшении опухоли также на половину, при отсутствии и появление новых злокачественных поражений на 25%. При прогрессировании, появляются новые очаги поражения и опухоли увеличиваются в размерах.
Лимфогранулематоз прогноз
Общая пятилетняя и без рецидивов выживаемость пациентов с лимфогранулематозом локальной формы при наддиафрагмальной локализации опухоли и комплексном лечении, составляет 90%. Для третьей стадии болезни типа А — 80% выживания, для этой стадии типа Б — 60%, а для четвертой — около 45%.
